人乳腺癌细胞JIMT-1

人乳腺癌细胞JIMT-1

一. 细胞起源

JIMT-1细胞系于2004年由Tanner等人从一名62岁女性乳腺癌患者的胸腔积液中建立，该患者曾接受手术、放疗和化疗，但对曲妥珠单抗（Herceptin）治疗表现出临床耐药性。细胞系来源于转移性病灶，为研究HER2阳性乳腺癌的耐药机制提供了独特模型。该细胞系在多种培养基中生长良好，并能形成异种移植肿瘤，证实其来源于上皮祖细胞或基底样表型，与患者原发肿瘤的遗传特征高度一致[1]。

二. 生物学特性

1. 遗传特性：

JIMT-1细胞具有HER2基因扩增（无编码序列突变），导致HER2 mRNA和蛋白过表达，但HER1、HER3和HER4表达水平与敏感细胞系（如SKBR-3）相似[1]。

细胞遗传学分析显示复杂超二倍体核型，包括多个染色体异常（如不平衡易位和标记染色体）和拷贝数变异（CNA），其中17q11-q21区域（含HER2）和17q21.31区域扩增尤为显著，后者与耐药性相关基因（如JUN、CDK4）过表达有关[2]。

2. 表型特性：

JIMT-1细胞不表达激素受体（雌激素受体ER和孕激素受体PR阴性），表现为基底样表型，免疫组化检测显示细胞角蛋白5/14和8/18阳性，提示其起源于上皮祖细胞[1]。

细胞在体外形成贴壁单层，生长稳定，并能在裸鼠中高效形成异种移植肿瘤，模拟体内肿瘤微环境[1]。

3. 分子特性：

对曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（pertuzumab）高度耐药，机制包括PI3K/Akt通路激活未受抑制（Akt磷酸化水平未改变），以及Erk1/2磷酸化仅部分降低[1]。

MUC4粘蛋白高表达导致曲妥珠单抗结合位点被屏蔽，减少抗体结合能力，进一步促进耐药[3]。

自噬通量增强（LC3-II积累和p62/SQSTM1表达降低），作为细胞生存机制保护细胞免受曲妥珠单抗的抑制作用[4]。

三. 培养与储存

1.培养基：可在标准培养基（如DMEM或RPMI-1640）中培养，生长为贴壁单层，传代稳定。细胞增殖速率适中，需定期监测污染和形态变化[1]。

2.储存方法：冷冻保存（液氮中长期储存），复苏后活性恢复良好，适用于大规模实验和异种移植模型建立[1]。

四. 研究应用领域

1. JIMT-1主要用作HER2阳性乳腺癌耐药机制研究的核心模型，特别聚焦于曲妥珠单抗耐药性，如PI3K/Akt通路、自噬和MUC4的作用[1][3]。

2. 应用于新药筛选和联合疗法评估，例如测试小分子酪氨酸激酶抑制剂（如Ci1033和ZD1839）、自噬抑制剂和靶向药物在体外和体内（异种移植）模型中的效果[1][4][5]。

3. 作为基础研究工具，用于探索癌症干细胞特征、信号通路调控（如JAK2/STAT3）和基因组不稳定性在耐药中的作用[2][6]。

五. 近几年研究进展

1. 2020年：Park等研究发现丙酸钠（sodium propionate）通过抑制JAK2/STAT3信号通路、增加ROS水平和激活p38 MAPK，诱导JIMT-1细胞凋亡并抑制增殖，在异种移植模型中显著抑制肿瘤生长[7]。同时，黄伟炜等证明CDK4/6抑制剂哌柏西利（palbociclib）联合曲妥珠单抗能更有效抑制JIMT-1移植瘤增殖（抑瘤率76.5%），并降低VEGF和Ki67表达，优于单药治疗[5]。

2. 2021年：Woo等揭示硒（selenium）通过下调Akt和beclin-1抑制JIMT-1细胞生长，高浓度硒（5-10 μM）显著降低细胞存活率，且对耐药细胞的毒性强于敏感细胞[8]。

3. 2022年：Park等报道β-Escin（一种五环三萜皂苷）靶向癌症干细胞特征，抑制JIMT-1细胞迁移、侵袭和活性氧生成，并在低浓度（10-30 μM）下选择性诱导凋亡，克服曲妥珠单抗耐药[6]。

4. 其他进展：研究强调了自噬在耐药中的核心作用，氯喹等自噬抑制剂能恢复曲妥珠单抗敏感性，为临床转化提供方向[4]。

六. 局限性与克服方法

1. 局限性：

JIMT-1的耐药机制复杂，涉及多通路交互（如PI3K/Akt持续激活、自噬增强和MUC4介导的抗体屏蔽），单一靶点干预往往无效[1][3][4]。

细胞模型无法完全模拟人体肿瘤异质性，且异种移植实验受限于裸鼠免疫缺陷，可能高估药物效果[1][5]。

缺乏激素受体表达，限制了其在激素驱动型乳腺癌研究中的应用[1]。

2. 克服方法：

联合疗法：如CDK4/6抑制剂与曲妥珠单抗联用，通过抑制细胞周期和血管生成增强疗效[5]；自噬抑制剂（如氯喹）阻断自噬通量，恢复曲妥珠单抗敏感性[4]。

新靶向药物：硒、β-Escin和丙酸钠等通过调控Akt、beclin-1或JAK2/STAT3通路，提供替代治疗策略[6][7]。

基础研究优化：结合CRISPR基因编辑验证关键靶点（如MUC4或自噬基因），并开发类器官模型提高临床相关性[2][3]。

七. 总结与展望

1. 总结：JIMT-1细胞系是研究HER2阳性乳腺癌耐药的宝贵模型，其独特生物学特性（如HER2扩增、基底样表型和复杂遗传异常）揭示了多机制耐药网络，包括PI3K/Akt通路、自噬和表面蛋白屏蔽[1][2]。近年研究证实，联合疗法和新型药物（如靶向自噬或信号通路）能有效克服耐药，推动转化医学进展[4][5][8]。

2. 展望：未来研究应深入探索耐药分子网络的多组学整合（如基因组与转录组），以识别新靶点；开发多靶点抑制剂或纳米载体药物，提高JIMT-1模型在个性化医疗中的预测价值；结合临床样本验证体外发现，加速耐药乳腺癌的精准治疗[6][7]。此外，拓展至癌症干细胞和肿瘤微环境研究，可能揭示更全面的耐药机制[6]。

参考文献

1.  Characterization of a novel cell line established from a patient with Herceptin-resistant breast cancer. Tanner M, et al. Cancer Research. 2004;64(23):8630-8632.

2.  Cytogenetic characterization and gene expression profiling of the trastuzumab-resistant breast cancer cell line JIMT-1. Rennstam K, et al. Genes, Chromosomes and Cancer. 2007;46(1):1-12.

3.  Decreased accessibility and lack of activation of ErbB2 in JIMT-1, a herceptin-resistant, MUC4-expressing breast cancer cell line. Nagy P, et al. Cancer Research. 2005;65(2):473-487.

4.  The anti-malarial chloroquine overcomes Primary resistance and restores sensitivity to Trastuzumab in HER2-positive breast cancer. Cufí S,  et al. Scientific Reports. 2013;3:1295.

5. 黄伟炜, 等. CDK4/6抑制剂联合曲妥珠单抗对乳腺癌裸鼠移植瘤抑制和转移的影响. 中国癌症杂志. 2020;30(10):745-752.

6.  β-Escin overcomes trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer by targeting cancer stem-like features. Park S, et al. Cancer Research. 2022;82(18):3345-33510.

7.  Sodium propionate exerts anticancer effect in mice bearing breast cancer cell xenograft by regulating JAK2/STAT3/ROS/p38 MAPK signaling. Park HS, et al. Scientific Reports. 2020;10(1):15728.

8.  Selenium inhibits growth of trastuzumab-resistant human breast cancer cells via downregulation of Akt and beclin-1. Woo J, et al. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(18):10082.