《Redox Biology》| EnkiLife胎牛血清（CMS0003）助力揭示星形胶质细胞FABP5驱动MSA白质退变的新机制

 

      2026年6月，中山大学程安教授团队，在 Redox Biology 在线发表最新研究成果，系统阐述了脂肪酸结合蛋白5（FABP5）在多系统萎缩症（MSA）小脑白质退变中的关键致病作用。

      研究发现，星形胶质细胞FABP5 是连接脂质代谢紊乱、TNF驱动的神经炎症和铁死亡（Ferroptosis）氧化应激的核心枢纽分子。α-突触核蛋白预形成纤维（PFFs）摄取直接触发FABP5依赖的炎症级联反应，通过旁分泌机制导致邻近少突胶质细胞抗氧化酶GPX3耗竭、脂质过氧化积累及Caspase-3介导的凋亡。沉默星形胶质细胞Fabp5可有效挽救少突胶质细胞免受氧化损伤。该研究首次将MSA病理从经典的"细胞自主性"模型重塑为"非细胞自主性"的星形胶质细胞驱动模型，为这一致死性神经退行性疾病提供了全新的治疗靶点。

一、研究背景

      多系统萎缩症（Multiple System Atrophy, MSA） 是一种罕见、快速进展且致命的神经退行性疾病，属于α-突触核蛋白病（α-synucleinopathy）。临床上以自主神经衰竭、帕金森综合征和小脑性共济萎缩的组合为特征，病理学上其独特之处在于：错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）主要积聚在少突胶质细胞中，形成胶质细胞质包涵体（GCIs），这与帕金森病（PD）和路易体痴呆（DLB）中α-syn主要积聚在神经元中截然不同。

      白质退变是MSA的核心病理标志，少突胶质细胞功能障碍和丢失导致脱髓鞘，但驱动这种胶质细胞死亡的精确分子机制长期不明。现有研究认为，α-syn从神经元转移至少突胶质细胞并积聚形成毒性聚集体，是启动少突胶质细胞退变的关键环节。然而，越来越多的证据表明，神经炎症并非疾病的被动后果，而是主动推动病程进展的重要因素。

脂肪酸结合蛋白5（FABP5） 是近年来备受关注的细胞内脂质伴侣蛋白，具有三重关键功能：

l 脂质代谢调控：促进氧化敏感的多不饱和脂肪酸（PUFAs）掺入细胞膜

l 炎症信号放大：激活NF-κB等促炎通路

l 铁死亡敏化：增加细胞对脂质过氧化和铁死亡的易感性

然而，FABP5在MSA星形胶质细胞炎症及非细胞自主性毒性中的作用，此前从未被系统研究。

二、研究结果

1. MSA小脑白质呈现促炎和抗生存转录特征

      研究团队首先分析了47例MSA患者 vs 47例健康对照的小脑白质RNA-seq数据（GSE199715）。

      KEGG通路富集分析显示，MSA样本中TNF信号通路和VEGF信号通路显著激活。差异表达分析鉴定出884个上调基因和315个下调基因。值得注意的是，FABP5显著上调，同时TNF相关基因（TNFRSF1B、NFKB1）也明显升高，而生存相关基因PIK3R1表达降低。层次聚类分析清晰区分了MSA与健康对照的转录组特征，提示存在明确的病理转录程序。

Transcriptomic profiling reveals a pro-inflammatory and anti-survival signature in the cerebellar white matter of MSA.

2. FABP5共表达网络功能连接炎症与铁死亡

      为明确FABP5的功能网络，研究团队进行了加权基因共表达网络分析（WGCNA）和FABP5中心共表达分析。

      结果显示，FABP5与6885个基因正相关，其中352个与MSA差异表达基因重叠。KEGG富集分析揭示，这些重叠基因显著富集于TNF信号通路和铁死亡（Ferroptosis）通路。进一步的基因集变异分析（GSVA）证实：FABP5表达与TNF信号通路富集评分呈显著正相关（R=0.42, P=0.003），与铁死亡通路评分相关性更强（R=0.52, P<0.001）。按FABP5中位数分组后，FABP5高表达组的TNF信号和铁死亡通路激活均显著高于低表达组。

      此外，FABP5表达与炎症介质（TNFRSF1B、CXCL2、ADAM17、JUNB）及铁死亡调控因子（LPCAT3、STEAP3、SAT1、SLC39A8）呈正相关，而与生存相关基因（PIK3R1、TSR2）呈负相关。

Transcriptomic profiling and clinical correlation analysis identify FABP5 as a key modulator linking inflammation and ferroptosis in MSA.

3. FABP5上调特异性定位于反应性星形胶质细胞

      关键问题：哪个细胞类型是FABP5上调的主要来源？

      细胞类型反卷积分析显示，MSA白质中星形胶质细胞比例显著增加，小胶质细胞减少，少突胶质细胞无显著变化。小鼠脑单细胞测序（t-SNE）显示Fabp5在星形胶质细胞和少突胶质细胞簇中均有表达。免疫荧光验证发现，PLP-α-syn小鼠小脑白质中FABP5显著升高，且与GFAP阳性星形胶质细胞共定位。

      决定性证据来自激光捕获显微切割的人源少突胶质细胞数据（GSE199724）：FABP5、ADAM17和LPCAT3在少突胶质细胞中表达无显著差异。多重免疫荧光进一步确认，FABP5上调特异性定位于GFAP阳性星形胶质细胞。

Altered glial cell composition and FABP5 expression in MSA patients and mouse models.

4. FABP5沉默减轻星形胶质细胞炎症和铁死亡，保护少突胶质细胞

      为建立因果关系，研究团队对原代星形胶质细胞进行FABP5 shRNA沉默，结合LPS诱导的炎症模型进行功能验证。

      转录组PCA分析显示，LPS组与对照组明显分离，而FABP5沉默使表达谱向基线回归。1471个被LPS和FABP5沉默共同调控的基因，富集于TNF信号通路和铁死亡通路。关键基因如Tnf、Tnfrsf1b、Adam17、Cybb、Tfrc、Gpx3的LPS诱导表达均被FABP5沉默逆转。

蛋白水平验证（Western blot）：

l LPS显著诱导TNF-α、GPX3、ACSL5蛋白表达

l FABP5沉默显著抑制上述蛋白的诱导

脂质过氧化检测（C11-BODIPY流式细胞术）：

l LPS处理导致脂质ROS显著增加

l FABP5沉默完全阻止脂质过氧化

FABP5 silencing alleviates astrocytic inflammation and ferroptosis to protect oligodendrocytes from paracrine injury.

5. FABP5上调驱动星形胶质细胞线粒体功能障碍

      差异基因分析显示，LPS上调Tfrc（铁输入）和Cybb（NOX2/ROS生成），下调Gpx4和Slc40a1（铁输出），符合铁死亡样代谢转变。Seahorse线粒体功能分析揭示：

l LPS导致氧消耗率（OCR）显著降低

l FABP5沉默显著恢复基础呼吸、最大呼吸、ATP产生和耦合效率

FABP5 mediates LPS-induced mitochondrial dysfunction in astrocytes.

6. α-syn PFFs触发FABP5依赖性炎症和铁死亡应激

      为验证机制的疾病特异性，研究团队使用Alexa Fluor 647标记的α-syn预形成纤维（PFFs）处理原代星形胶质细胞。

l PFFs摄取确认：免疫荧光显示PFFs被主动内化，胞质内可见点状聚集体

l 蛋白水平：PFFs显著上调FABP5和TNF-α，FABP5沉默阻断TNF-α上调

l 脂质过氧化：PFFs显著增加脂质ROS，FABP5沉默显著缓解

α-syn PFFs trigger FABP5-dependent inflammation and lipid peroxidation in astrocytes.

三、研究意义与展望

      本研究系统阐明了星形胶质细胞FABP5在MSA中的关键致病作用，并为未来治疗探索提供了新方向：

1. 实现了理论范式转变： 首次将MSA病理从经典的"细胞自主性"模型（少突胶质细胞自身病变）重塑为"非细胞自主性"模型——反应性星形胶质细胞作为"攻击者"主动驱动邻近少突胶质细胞死亡。

2. 建立了整合机制框架： 首次将脂质代谢（FABP5）-炎症（TNF信号）-铁死亡三个关键过程整合为统一的病理轴，揭示FABP5作为连接这三者的核心枢纽分子。

3. 明确了细胞来源特异性： 通过人体组织、动物模型和单细胞数据的层层验证，确认FABP5上调的星形胶质细胞来源，为精准靶向治疗奠定基础。

4. 提出了潜在治疗靶点： FABP5作为"可药物化"的胞内脂质伴侣蛋白，小分子抑制剂已在其他脱髓鞘疾病模型中显示疗效。靶向星形胶质细胞FABP5可同时实现抗炎+抗氧化的双重获益，打破慢性炎症的自我放大循环。

5. 提供了生物标志物线索： FABP5或其下游脂质过氧化产物（如4-HNE）可能作为CSF生物标志物，用于追踪疾病进展或评估靶点结合。

四、未来展望

展望未来，研究可进一步聚焦以下方向：

体内功能验证：构建星形胶质细胞特异性FABP5条件性敲除小鼠，与PLP-α-syn等MSA模型杂交，长期评估治疗潜力和安全性；

多组学整合：结合代谢组学和脂质组学，深入解析FABP5调控的具体脂质种类及其对膜流动性和铁死亡易感性的影响；

转化研究：开发高选择性FABP5小分子抑制剂，评估其在MSA体外和体内模型中的疗效；探索现有抑制剂（如SBFI-26）的 repurposing 潜力；

机制拓展：验证该"星形胶质细胞-铁死亡-线粒体轴"是否为其他突触核蛋白病（PD、DLB）或原发性白质疾病的共同通路；

临床转化：评估CSF中FABP5或脂质过氧化产物作为疾病监测和预后生物标志物的可行性。

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