高分综述：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）的起源、异质性及靶向治疗进展

一、研究背景概述

肿瘤微环境（TME）是肿瘤发生、发展的关键调控枢纽，其异质性细胞间的信号交流共同构建了利于肿瘤细胞存活、增殖及免疫逃逸的支持性微环境，这一理念可追溯至Paget提出的“种子与土壤学说”。作为TME中最核心的基质细胞，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）又称活化成纤维细胞，通过与肿瘤细胞、免疫细胞及其他基质细胞的广泛相互作用，参与肿瘤进展的多个关键环节，包括细胞外基质（ECM）重塑、免疫抑制微环境构建、肿瘤侵袭转移调控等。

尽管大量研究证实CAFs具有促肿瘤功能，但也有研究发现其可作为宿主防御机制抑制肿瘤进展，这种矛盾性凸显了CAFs高度的异质性与可塑性。近年来，单细胞RNA测序、蛋白质组学等技术的发展，进一步依据肿瘤相关成纤维细胞（CAF）独特的转录特征，解析了其亚群构成，并证实基质肌成纤维细胞群会随环境背景发生动态异质性改变，打破了对CAFs单一细胞类型的传统认知。然而，CAFs的精准起源尚未明确，其异质性的调控机制仍需深入解析，且既往针对CAFs的泛靶向治疗多以临床失败告终，甚至加速肿瘤进展。

因此，本文系统梳理了CAFs的起源与异质性特征，解析其表型与功能多样性的调控机制，探索精准靶向促肿瘤CAFs的治疗策略，同时，总结了特异性靶向促肿瘤 CAFs、抑制其活性的最新研究进展，为癌症治疗提供潜在策略。

二、CAFs的起源多样性

CAFs并非单一细胞群体，其起源具有高度多样性，主要包括局部固有细胞来源和骨髓招募细胞来源两大类，不同起源的CAFs在表型和功能上存在显著差异。

局部固有细胞来源：这是CAFs最直接的来源，主要包括组织固有成纤维细胞和静止星状细胞。胰腺和肝脏中的CAFs传统上被认为分别起源于胰腺星状细胞（PSCs）和肝星状细胞（HSCs），在肿瘤细胞分泌的趋化因子、细胞因子及microRNA的刺激下，PSCs和HSCs被活化，获得肌成纤维细胞样特征及CAFs的转录特征，通过自分泌环路维持自身活性，参与肿瘤间质增生。值得注意的是，体内谱系追踪研究发现，PSCs仅能分化为胰腺癌中少数CAFs，提示局部固有成纤维细胞的异质性——不同谱系的成纤维细胞（如Gli1标记的成纤维细胞）对CAFs的贡献存在差异。此外，CAFs还可起源于非成纤维细胞谱系，通过上皮-间质转化（EMT）、内皮-间质转化（EndMT），由上皮细胞、内皮细胞转化而来；脂肪细胞、周细胞、间皮细胞、平滑肌细胞等也可作为CAFs的前体细胞，但其贡献相对有限。

骨髓招募细胞来源：尽管CAFs以局部起源为主，但小鼠模型和人类样本的谱系追踪研究证实，骨髓细胞也可参与CAFs池的形成，涉及结直肠腺瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等多种肿瘤。骨髓来源的间充质干细胞（MSCs）在肿瘤细胞分泌的TGF-β、WNT、IL-6/STAT3信号调控下，可分化为CAFs亚群；此外，骨髓来源的巨噬细胞/单核细胞可通过巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT），在胰腺癌、Lewis肺癌中转化为CAFs。

三、CAFs的表型与功能异质性

CAFs的异质性是其功能矛盾性的核心原因，主要体现在表型标记、空间分布及功能活性三个层面，其中功能分类以胰腺癌类器官与小鼠PSCs共培养体系的研究为基础，逐步拓展至多种肿瘤类型。

1、经典CAFs亚群：目前已明确的核心亚群包括三类，且各亚群具有独特的标记物与功能：       

?       肌成纤维细胞样CAFs（myCAFs）：高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、ACTA2、TAGLN等标记物，低表达IL-6，通过直接接触肿瘤细胞被活化，定位于肿瘤灶周围，具有增强收缩能力、大量合成ECM的特征，其功能具有双重性——既可作为致密屏障限制肿瘤扩散，也可通过ECM重塑促进肿瘤进展，具体功能依赖于肿瘤分期及TME的复杂环境。

?       炎症性CAFs（iCAFs）：低表达α-SMA，高表达IL-6、IL-8、CXCL家族等炎症因子，由肿瘤细胞分泌的IL-1α、TNFα等诱导产生，定位于远离肿瘤细胞的区域，主要通过分泌炎症细胞因子和生长因子，促进肿瘤细胞增殖、转移及化疗耐药，具有明确的促肿瘤功能。

?       抗原呈递CAFs（apCAFs）：以表达主要组织相容性复合体II类分子（MHCII）为特征，标记物包括H2-Ab1、CD74等，具有免疫调节功能，其作用具有context-dependent特性——在乳腺癌、胰腺癌中可诱导调节性T细胞（Treg）形成，发挥免疫抑制作用；而在肺癌中可参与T细胞介导的抗肿瘤免疫，发挥抑肿瘤作用。

2、其他新兴CAFs亚群：随着单细胞测序技术的应用，不同肿瘤中陆续发现了新的CAFs亚群，如乳腺癌中的血管相关CAFs（vCAFs）、循环CAFs（cCAFs）、发育性CAFs（dCAFs），胆管癌中对胎盘生长因子（PlGF）敏感的CAFs亚群，以及胰腺癌中由通用成纤维细胞分化而来的LRRC15 CAFs等，这些亚群在肿瘤进展的不同阶段发挥独特作用。

3、CAFs的可塑性：CAFs亚群并非永久性的终末分化状态，而是具有高度可塑性，可通过调控特定信号通路实现亚群间的转化，其中TGF-β信号可诱导iCAFs向myCAFs转化，IL-6信号则可促进myCAFs向iCAFs转化，这种可塑性为通过调控CAFs表型实现抗癌治疗提供了理论基础。

表  泛CAF标志物及CAF亚型鉴定的特异性标志物

四、CAFs异质性的调控机制

CAFs的异质性主要由肿瘤细胞诱导的遗传调控、表观遗传修饰及代谢重编程共同调控，三者相互协同，塑造CAFs的表型与功能多样性。

1、遗传调控：肿瘤细胞通过分泌生长因子（TGF-β、EGF、PDGF等）、细胞因子（IL-6、IL-1β等），激活CAFs中的关键信号通路，从而调控CAFs亚群分化。例如，TGF-β可诱导CAFs向肌成纤维细胞表型分化，IL-6则主要驱动CAFs向免疫调节表型转化；此外，肿瘤细胞的遗传异质性也会动态调控CAFs表型，如p53突变状态可差异塑造胰腺肿瘤间质——功能获得性（GOF）突变p53诱导促转移CAFs亚群，而p53缺失则导致更明显的间质纤维化。

2、表观遗传修饰：CAFs虽很少发生遗传异常，但在TME中会发生显著的表观基因组改变，主要包括DNA甲基化和组蛋白修饰。DNA甲基化异常（局部高甲基化、全局低甲基化）可调控CAFs的ECM重塑能力和免疫调节功能；组蛋白修饰（如H3乙酰化）可调控脯氨酸合成关键酶（PYCR1）的表达，促进CAFs合成胶原，参与肿瘤间质形成。此外，烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）可通过调控基因组DNA和组蛋白低甲基化，维持CAFs的促肿瘤表型，其抑制剂可使CAFs表型逆转。

3、代谢重编程：CAFs的活化伴随代谢表型转变，主要表现为“反向Warburg效应”——CAFs通过有氧糖酵解产生乳酸等能量代谢产物，为肿瘤细胞的氧化磷酸化提供能量，同时自身获得促肿瘤功能。缺氧诱导因子（HIF-1α）、c-Myc、FOXM1等转录因子可调控CAFs中糖酵解相关酶（LDH、PKM2）的表达，驱动其代谢重编程；此外，慢性缺氧还可通过诱导糖酵解相关基因的低甲基化，促进促糖酵解CAFs的积累。

五、靶向CAFs的抗癌治疗策略

1、抑制前体细胞向促肿瘤CAFs分化

核心是阻断CAFs前体细胞的活化与分化，从源头减少促肿瘤CAFs的产生，主要包括两个方向：

靶向前体细胞活化信号：针对肿瘤细胞诱导的前体细胞活化信号，如IL-1、TGF-β等，但由于其多效性，直接靶向这些信号分子存在局限性。因此，可靶向前体细胞特异性标记物，如间皮细胞标记物间皮素（MSLN），其单克隆抗体可有效阻断间皮细胞活化及apCAFs的生成，减少免疫抑制。

表观遗传重编程：利用DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂（如地西他滨）、NNMT抑制剂等，逆转CAFs的表观遗传异常，抑制其向促肿瘤表型分化。例如，地西他滨预处理可延长胰腺癌异种移植模型的无瘤生存期，NNMT抑制剂可使卵巢癌中CAFs表型逆转，恢复为正常网膜成纤维细胞表型。

2、选择性消融促肿瘤CAFs亚群

基于CAFs亚群的特异性标记物，实现对促肿瘤CAFs的精准消融，避免损伤抑肿瘤CAFs，主要包括：

靶向CAFs亚群特异性标记物：CD10GPR77 CAFs亚群与肿瘤干细胞维持、化疗耐药相关，靶向该亚群（如GPR77中和抗体）可抑制肿瘤生长、逆转化疗耐药；此外，针对胆管癌中CAFs的主要来源HSCs，通过Cre介导的白喉毒素（DT）处理特异性消融HSCs，可减少myCAFs和iCAFs的形成，降低肿瘤负荷。

靶向CAFs活化信号通路：设计多功能靶向分子，同时阻断CAFs活化信号与肿瘤细胞的相互作用。例如，Ate-Grab（PD-L1靶向的PlGF/VEGF诱饵受体）可特异性结合肿瘤组织中的PD-L1，同时螯合PlGF/VEGF，抑制CAFs活化，缓解胰腺癌化疗诱导的间质增生，提升化疗疗效。

3、诱导CAFs表型向抑肿瘤方向转化

利用CAFs的可塑性，通过调控关键信号通路，将促肿瘤CAFs亚群转化为抑肿瘤表型，具有更高的可行性和安全性，主要包括：

调控TGF-β/IL-6信号通路：TGF-β信号可诱导iCAFs向myCAFs转化，减少炎症因子分泌，减轻免疫抑制；JAK抑制剂可阻断IL-1α/JAK/STAT信号通路，将iCAFs向myCAFs转化，抑制胰腺癌进展；此外，TGF-β1信号可下调肺癌中具有肿瘤保护功能的CAFs亚群，降低EGFR抑制剂耐药性。

靶向CAFs功能相关分子：针对CD16 CAFs（与曲妥珠单抗耐药相关），靶向其活化关键分子VAV2，可阻断其活化、逆转间质增生，恢复曲妥珠单抗敏感性；IL-1受体拮抗剂（阿那白滞素）可抑制iCAFs形成，目前已进入胰腺癌临床I期试验，与标准化疗联合使用。

4、抑制成熟CAFs的促肿瘤活性

通过阻断CAFs与肿瘤细胞的相互作用，抑制CAFs的促肿瘤功能，无需改变CAFs表型，具体包括：

阻断CAFs与肿瘤细胞的旁分泌信号：肿瘤细胞表达的PDGF配体与CAFs表达的PDGF受体结合，可促进乳腺癌向基底样亚型转化，靶向PDGF通路可使肿瘤转化为对内分泌治疗敏感的管腔亚型；胰腺癌中p53突变诱导CAFs分泌硫酸乙酰肝素蛋白聚糖2（HSPG2），促进肿瘤侵袭转移， depletionHSPG2可改善化疗疗效。

靶向CAFs的ECM重塑功能：CAFs分泌的ECM成分（如胶原、透明质酸）可形成物理屏障，促进肿瘤进展，靶向ECM合成相关分子，如PYCR1，可减少ECM沉积，打破肿瘤间质屏障，提升治疗药物的递送效率。

六、总结

本篇综述文章的核心贡献在于系统梳理了CAFs的起源多样性、表型功能异质性及其调控机制，针对性提出了四大类精准靶向促肿瘤CAFs的治疗策略，同时整合了CAFs相关生物标志物及临床研究进展，通过清晰的图表直观呈现了“起源-异质性-调控机制-治疗策略”的完整研究体系，具有重要的研究价值与学术贡献。

从研究价值来看，该文献首次系统性整合了CAFs的多源性起源，明确了表型异质性与功能矛盾性的核心关联，填补了现有研究中CAFs调控机制分类不系统、治疗策略与异质性结合不紧密的空白。其中提出的表观遗传重编程、CAFs表型转化、亚群特异性消融等策略，具有较强的临床转化潜力，为下一代stroma靶向治疗的研发提供了明确方向。梳理的CAFs相关生物标志物体系，为CAFs亚群鉴定、疗效预测及预后评估提供了重要参考，推动CAFs靶向治疗从“泛靶向”向“精准化”转变。

同时，该文献也指出了当前研究的不足：CAFs亚群的功能分类仍需进一步完善，不同亚群间的层级关系、转化机制尚未完全明确；CAFs特异性标志物的临床应用仍存在局限，缺乏可广泛用于临床的精准标志物；CAFs靶向治疗的临床转化仍面临诸多挑战，需通过更严谨的临床前研究，明确治疗策略的适用场景。未来研究需结合单细胞测序、谱系追踪等技术，深入解析CAFs的异质性与可塑性，开发更精准的靶向策略，推动CAFs靶向治疗在临床中的应用，为肿瘤治疗提供新的突破口。